大唐盛世，长安有一家鼎鼎大名的大药房──济世堂。大药房的少东家，是一位风流潇洒、绝顶聪明、天性叛逆的少年。他的名字叫──沉诓(吴宗宪饰演)。沉家世代行医，沉诓之父沉贤曾任皇家御医，是长安城尽人皆知的“药到病除”。
沉老先生原本盼著独生爱子继承家业、发扬家学，谁知沉诓天性叛逆，不爱按条条框框研读医书，立志要做一位专治心病的“猜心妙手”。
沉诓和太子(陈小春饰演)是好朋友，太子即将登基为皇上，压力过大逃离宫中，沉诓为了让太子心情变好，带他去喝酒吃螃蟹，没想到太子竟然对海鲜过敏，一颗头肿得像猪头一样，气急败坏的去济世堂找沉诓算帐，太子不敢回宫，只好躲在济世堂疗养，并吩咐沉诓不得宣扬此事。
怎知庞公公得知太子失踪，用死来要胁沉诓说出太子下落，沉诓不得已只好说出来。沉诓在大街上巧遇一姑娘紫云(苗圃饰演)，两人不打不相识，原来紫云的父亲是安西督护府卢将军，和沉诓之父是世交。紫云此行带著父亲的信而来，原来两家有意让沉诓和紫云成亲…
猜心妙手第2集剧情介绍因为沉诓得罪了太子，大家都估摸著太子随时会取沉诓的人头。紫云看沉诓闷闷不乐，带他出去酒谈心，两人都醉到被人抬回沉家。
沉家门外一女子哭著要循短见，说是因为沉诓始乱终弃，但沉诓并未见过这名女子，见女子手中握一信物，竟是太子之物。
猜心妙手剧照
沉诓责备太子在外风流快活却留下自己的名字，还再次帮太子和这名女子牵线共度良宵。
太子又失踪了，庞公公又带著大队人马去找沉诓要人，沉诓无意出卖太子，却被紫云搅局，沉诓不得已只好带著大家去昨日那间小院，没想到太子不见了，那女子竟然倒卧在床上气绝…
猜心妙手第3集剧情介绍沉诓以杀人罪嫌被抓进大牢，苦思到底是怎么一回事。原来一切都是一个骗局，太子为了报螃蟹之仇，听了庞公公的建议，想要整一整沉诓，但此时却不知开如何收尾了。
聪明的沉诓想通这一切的不合理之处，知道自己是被整了，决定也陪他们好好玩一玩。但是紫云可就没想通这一切，她潜入大牢想要救沉诓，但沉诓反而叫她快点回家不要来闹事，紫云被他气得跳脚。
庞公公又陷一计，让沉诓自己越狱，因被背负著杀人罪，肯定逃得远远的，没想到沉诓一离开大牢，就前往皇宫找太子算帐，太子将计就计，想测试一下沉诓对自己的忠诚度…
猜心妙手第4集剧情介绍太子终于确信沉诓对自己是忠心不二的，派人将沉诓送回家里。待沉诓醒后，父亲和紫云把真相告诉沉诓，但沉诓竟误会玩笑背后暗藏著谋朝篡位的大阴谋。太子顺水推舟安排下出真假太子的惊魂游戏，沉诓又大义凛然要为国除奸，结果演绎出一幕扣人心弦的“荆轲刺秦”。
待一切真相大白，沉诓才恍然明白自己聪明反被聪明误，但此一局中，太子知道了沉诓的忠心，沉诓和紫云也确认的彼此在心中重要的地位。太子终于封给了沉诓他最想要的四个字「猜心妙手」…
