毕凡和杜邦跟踪阿三，却被他狡猾地脱了身。
民生报馆，何济人被人虐杀，并抛尸楼下，惨不忍睹。在现场的蛛丝马迹中，毕凡断定，凶手就是阿三。
毕凡找到胡万龙，告知他事情的真相。胡万龙惊愕地得知，原来一直躲在暗处栽赃、陷害自己，使自己一步步陷入绝境的不是别人，正是跟随自己多年的亲信阿三。胡万龙怒不可遏欲除掉这个奸细，却被阿三抢先杀死。毕凡和杜邦勉强逃脱。
原来，阿三是受雇于谭世杰的帮凶，为除掉胡万龙，独霸上海滩，谭世杰定下了一条天衣无缝的连环计，而这条毒计的关键人物不是别人，竟是一直装得可怜而无害的杜邦——原来，他早已投靠在谭世杰的门下了。为了灭口，杜邦借刀杀人地除掉了毕凡的妻子丁雪如，却在千钧一发之际，将负伤的毕凡推到水中，放了他一条生路。只有谭世杰明白，这并非杜邦的良心发现，而是他为了留下毕凡牵制谭世杰，保全自己。
十年后，在谭世杰的狼狈为奸下，杜邦已经荣任了上海滩华总探长之职。
重返上海滩第4集剧情介绍杜邦受命来到谭世杰的住处，心领神会地得知，谭世杰看上了永安堂药业的股份，二人沆瀣一气，准备从中渔利。
杜邦的女儿杜真真是她的命根子，他没有想到，她居然会死心塌地地爱上了自己的手下周鸣，而周鸣却一见钟情地喜欢着真真的好友林曼华。更令杜邦大吃一惊的是——林曼华居然和十年前被自己害死的丁雪如一模一样。
永安堂的老板林豫宗派自己的养子朱世钧押送一批药品进沪，不想被周鸣查出了私藏的烟土。林豫宗只得花钱赎出这个不肖的儿子，林曼华劝父亲将趁早将他逐出门庭，以免日后生事，但林豫宗好歹念及自己曾对朱世钧父亲的承诺，不愿弃他不顾。他知道，此番药品被查，是黑道的人在逼自己让他们强行入股，但他没想到，更阴险的圈套正在等着他自己一步步地靠近。
上海滩上正风靡着《唐道尔探案集》，周鸣和林曼华都是他的忠实读者，然而，这本书却令杜邦回想起十年前的往事他被一种不祥的阴影笼罩着——十年前销声匿迹的毕凡，恐怕是回来了!
